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SARS的病原学与发病机制研究进展

日期/时间 :2021-03-16来源:综合编辑:guoguo

SARS的病原学与发病机制研究进展


贾正立,李全恩(运城市卫生学校,山西运城044000)

[摘要]传染性非典型肺炎(SARS)是由新型冠状病毒引起的严重急性呼吸道综合征,主要侵犯肺泡气体交换膜和免疫系统,引起一系列严重症状。本文就SARS病原学和发病机制进行综述。

[关键词]传染性非典型肺炎;病原学;发病机制

2002年11月以来3O多个国家和地区发生了一种急性呼吸道传染病,主要通过近距离飞沫和密切接触传播,当时称为“传染性非典型肺炎”。2003年2月由wH0命名为“严重急性呼吸道综合征”(Severeacuterespiratorysyndrome,SARS)。1病学2003年4月16日,经全球9个国家13个实验室联合攻关,发现了引起本次SARS的病原体为新型的、变种冠状病毒与流感病毒有亲缘关系,但它非常独特,以前从未在人类身上发现过。中国军事医学科学院流行病研究所专家从SARS患者组织标本中成功地分离出冠状病毒,并建立了动物模型,对冠状病毒的全基因序列进行了测定,这一病毒的长度约为3万个碱基,与加拿大、美国报告的序列基本一致。加拿大科学家发现,导致“SARS”的冠状病毒是与已知的人类或动物病毒完全不相关的“全新”冠状病毒。这种新的冠状病毒具有29736个碱基。冠状病毒是病毒家族中的“大个儿”,含有2.9万~3.1万个碱基。象所有的病毒一样,冠状病毒只用RNA携带遗传物质,而不象多数生命形式那样用DNA携带遗传物质。与细菌和更高级的生物不同,病毒不具有双螺旋结构的遗传物质,不能修复错误的模板,推测这可能是其变异的原因之一02003年5月26日,深圳、香港的科研人员首次在野生动物果子狸身上发现了SARS样病毒,对病毒进行的基因全序列测定显示,野生动物身上的SARS病毒与人类SARS病毒有99以上的同源性;血清学分析亦表明,动物的SARS样病毒是人类SARS病毒的前体。科研人员还发现一个有趣的现象,即动物的SARS样病毒比人类的SARS病毒要多29个碱基,这29个碱基只是在广州早期一位SARS患者发现过,其他的患者就再没有发现过。由此可推测,病毒在不断地变异,以适应人类生存的环境。科研人员解释说:动物SARS病毒一开始感染人类时,病毒在人体内可能还存在不完全适应的情况,而当病毒在人体内发生变异而舍弃了不适应“人类新环境”的基因链之后,即可以大量复制,并具备了扩散和传播能力。SARS—c0V属于巢状病毒目(Nidovirales),冠状病毒科(Coronaviridase),冠状病毒属(Coronavirus),其基因组为单股正链RNA全长27kh~3Okh,具有正链RNA病毒特有的结构特征。SARS—COV整个结构蛋白成熟mRNA的合成,并不存在转录后的修饰、剪切过程而是直接在初次过程中,通过RNA聚合酶和一些转录因子,以一种不连续转录的机制,通过识别特定的转录调控序列(TSR),有选择地从负义链RNA,一次性地转录得到构成熟MRA的全部组成成分。一般而言,DNA聚合酶每次复制错误率为1/10,而RNA聚合酶每次复制错误率为1/10。这种病毒极不稳定,很容易因环境的影响而发生变异,特别是它们刚刚从动物身上转移到人类。将野生动物当作食品和药品,可能是病毒传染到人类身上的途径。SARS病毒的出现,几乎是一全新病毒,人群对其没有任何免疫力,而抗生素对于大部分病毒并不产生治疗作用,只能用于继发感染。SARS患者只有依靠自身的抗体才能解决问题。对于陌生的病毒,任何人体原本并不存在抗体,所以SARS才有可能大面积传播。SARS病毒的病原体是冠状病毒,其实质就是一种具有复制活性的核酸。其直径为8Onm~160nm有包膜的单股RNA病毒,生物学特征是在外部环境中不稳定,对理化因素比较敏感.在pH偏离7.2的环境中容易失活,且明显不耐高温。SARS病毒对温度很敏感,一般在33(、时生长良好,在35(、时则受到抑制,故其引起的疾病流行大多数发生在冬末与早春季节。室温下SARS病毒在被污染物的表面上,可存活24h以上,在患者的尿和粪便中至少能生存1d~2d,在腹泻患者的排泄物里能生存4d,在人类垃圾中可存活4d左右,在4C~8C环境中至少可生存4d。在空气中存活的特点,温度升高会缩短SARS病毒在空气中的存活时间,在0C环境下甚至可无限期存活,当条件适宜时可卷土重来。特别要重视实验室有SARS病毒的防护工作。2流行病学SARS病毒的传染源是患者和携带病毒者。患者是主要传染源,排病毒量大且又不被隔离是重要传染源该病患者以青壮年为主,人群普遍易感,以15岁~59岁青壮年多见。春季发病较多。传播的途径有空气传播和接触传播,以近距离的飞沫传播为主,一般在1IT1以内;也可以通过手接触呼吸道分泌物经口、鼻、眼黏膜传播,并存在粪一口传播及其他途径传播的可能性。SARS病毒在密闭的环境中易于传播,在大中城市、在家庭和医院中有明显的聚集现象。此病的潜伏期为1d~14d,平均12d。疾病流行高峰的平台期,一般持续16d~20d。在一个城市的传播过程中,可以观察到其致病毒力逐渐减弱的趋势。但当它传播到另一个城市时,又呈现毒力突然增强,然后再逐渐减弱这样一个新的循环。3发病机制SARS病毒侵入人体后,主要攻击肺和免疫器官,并致多器官感染。呼吸系统作为病毒入侵的门户,几乎所有的呼吸道上皮都不同程度地被病毒侵袭、破坏。这可能跟这些细胞中存在sARS病毒特异性受体有关,进而引起细胞内病变,破坏呼吸道纤毛上皮,局部病变和全身毒血症样反应,致使支气管堵塞,呼吸道黏膜充血、水肿、渗出和单核细胞浸润。感染SARS病毒的第1周,病毒会在细胞内大量复制。正常情况下,Ⅱ型肺泡上皮能够分泌一种肺泡表面活性物质,用以维持肺泡的形态,这种细胞被SARS病毒破坏后,肺泡就会因为丧失表面张力而塌陷,肺功能从而受到损害,出现严重的呼吸窘迫综合征。从病理学的角度看,是弥漫性肺泡损伤,患者的肺充血、出血、水肿、透明膜形成,肺泡上皮增生,且出现肺问质纤维化。其肺泡内还可以看到许多巨噬细胞,甚至发现了包涵体。这是因为随着SARS病毒的继续破坏,肺部会相继出现大量蛋白样物质渗出、出血、问质增生、玻璃样变等病理改变。由于有很多液体物质渗出,整个肺的大体形态上变的“水汪汪”,重量是一般肺脏的2倍~3倍。尸检发现,最重者双肺重量达2605g,平均1460g(正常肺重量只有数百克),均有肺水肿。而且体积膨胀,充满整个胸腔,质地变的硬韧如橡胶。在显微镜下,可显示弥漫性肺泡损伤(DAD)不同时期的病理变化。产生急性呼吸窘迫征的原因是肺呼吸交换膜的损伤,特别是组成交换膜的肺微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的损伤。呼吸交换膜受损后,二氧化碳与氧气的交换通道被阻塞。那么,呼吸交换膜是如何受损的呢?肺泡上皮可能是SARS病毒攻击的主要靶细胞之一,因为SARS患者血清中明显升高的IL一6(白介素一6)可能来源于损伤的肺泡上皮细胞,并且病理学检查在SARS患者尸检中也见到肺泡上皮细胞存在着SARS病毒颗粒。SARS患者的肺部病变除水肿、炎细胞浸润等非特异性炎症的改变外,更突出的是肺泡上皮大量脱落,肺间隔有明显增宽和破坏,以及肺泡腔内渗出物的显著机化现象。从“炎症”的病理机制上来讲,它既有变性(坏死)、渗出,还有增生,也就是说SARS导致的病变具有炎症所具有的全部三种改变,变性、渗出、增生都呈现了出来。这提示,病毒感染只是病变的一个因素,机体的变态反应亦是一个重要因素,在SARS患者的肺解剖中发现,尽管炎细胞很少,但其中却以嗜酸性白细胞较为明显.这也提示,过敏因素可能参与了肺部损伤.在肺部细胞免疫反应剧烈阶段,为防止致敏T淋巴细胞过量释放淋巴因子及细胞因子,导致肺部剧烈的严重损伤,适时应用激素治疗是必要的。在SARS患者的免疫系统,包括脾脏、全身淋巴结及血液中的淋巴细胞浆内,均能查到病毒,并可看到细胞明显被破坏的表现,表现为外周白细胞计数不升高,CD淋巴细胞减少等,这是因为SARS病毒通常很少在血清中以游离的方式存在.而常常浸入血细胞,特别是淋巴细胞中。这表明SARS患者淋巴细胞数量的大幅度下降是SARS病毒破坏所致,亦证明了SARs确定是免疫系统疾患。SARS患者发病头几天,免疫细胞CDCD。、CD、CD、CD等下降一半以上.并在第2周降到最低水平,这是SARS患者最危险的时刻,如果患者能安全度过第2周,从第3周开始,绝大数患者的免疫细胞开始逐渐恢复,病情也开始好转。免疫细胞在抵御病毒感染的同时,也被病毒感染,随血液循环到全身各个脏器.不少患者出现了心肌、肝脏和肾脏等重要脏器的损害。在心肌细胞中观察到的SARS冠状病毒颗粒,可能与临床上SARS患者出现的心率紊乱及心肌酶谱异常有一定的相关性;肾小管上皮细胞内观察到的SARS冠状病毒颗粒,提示发病期SARS患者尿液中有可能存在感染SARS病毒的脱落上皮细胞;至于血液中存在明确的SARS冠状病毒,说明发病期SARS患者血液可能存在传染性。另外,SARS患者肠系膜淋巴结、肠黏膜下淋巴丛等处的淋巴细胞也有SARS病毒侵入,这些细胞被感染后,坏死脱落入肠腔,并随粪便排出体外,使患者粪便携带SARS病毒,同时出现腹泻等消化道症状。脑神经元细胞中也有SARS病毒,由于脑组织被病毒破坏,患者有可能出嗅觉、昧觉的丧失,平衡障碍及一些精神症状,这些症状的出现可能与SARS病毒的直接损害有关。目前认为.SARs患者不是死于病毒本身,而是死于侵犯了肺和免疫系统被破坏引起的多脏器损伤和其他合并症。

 

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